如何判断早期肢端肥大

肢端肥大症的原因是什么？

肢端肥大是什么原因？

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科卞六官主任医师介绍：

肢端肥大症可能由功能性腺瘤引起。肢端肥大症或巨人症在功能性腺瘤患者中非常常见，有些人会面容丑陋，手脚变大。这类患者在临床上更难得到早期诊断，因为共同生活的家属或亲戚根本发现不了，但医生看到的是非常典型的临床表现。目前对肢端肥大症的统计分析表明，生长激素腺瘤通常需要延迟5 ~ 10年以上才能确诊。

它有什么样的性能？首先，患者手指比较粗，有的人会发现以前的戒指慢慢戴不上了；其次，有些人表现出脚变大了，尤其是女性。原来的鞋码是38，后来逐渐变成了40和41。这些是一些早期的表现。简单来说，肢端肥大症是生长激素分泌过多引起的。

除了肢端肥大症，生长激素腺瘤还会引起高血压、心脏病、脑血管疾病、头痛、关节炎、关节变形、睡眠呼吸暂停、糖耐量异常等。

肢端肥大症的原因是什么？

由垂体前叶中的生长激素细胞分泌的过量生长激素(GH)导致骨骼和软组织的过度生长。青春期前骨骺尚未愈合时，长骨的生长导致身材高大，称为巨人症。青春期后骨骺已愈合，身材不再高大，仅长骨增宽增厚，为肢端肥大症。如果疾病仍从青春期前进展到成年期，则为混合型，即肢端肥大症。

疾病的起因

本病的主要病因是生长激素细胞腺瘤，少数为增生。增生会引起GHRH分泌过多，但GHRH分泌过多也会引起腺瘤形成，所以增生也可能是疾病的中间阶段，很少会癌变。男女比例为1.3: 1 ~ 2.2: 1。生长激素腺瘤是嗜酸性或嫌色细胞肿瘤，其发病率仅次于催乳素瘤和无功能垂体腺瘤，居垂体腺瘤第三位。也可以是多发性内分泌腺瘤型的一部分，或伴发其他散发性内分泌肿瘤。关于生长激素过度分泌的发病机制，已有许多研究。目前已知的GH分泌性肿瘤形成的因素包括GHRH的过度刺激、中枢神经递质分泌不足、GHRH受体Gs蛋白基因突变导致腺苷酸环化酶活性持续而独立地升高。1983年，Melmed提出内分泌肿瘤的发生可分为两个阶段：诱导期和促进期。在诱导期，垂体细胞出现自发性或获得性变异，导致细胞基因表达异常。之后激素、生长因子或突变基因的表达产物刺激肿瘤生长，进入加速期。垂体GH细胞的固有变异和中枢调节的失控支持了这一理论。

诊断

(1)临床表现垂体生长激素分泌瘤患者的临床表现与发病年龄、生长激素水平、肿瘤体积及所占空间有关。

1.总性能

1)生长激素分泌过多

(1)骨生长激素的变化增加了膜性骨的形成，使骨增宽增厚，延长了软骨性骨的形成。

(2)皮肤软组织的变化：全身皮肤软组织增生肥大，皮肤越来越厚，真皮结缔组织和皮下组织增多，尤其是头面部。

(3)代谢紊乱和糖耐量受损。目前，生长激素对糖代谢的影响还不清楚。生长激素的过度分泌和作用导致糖代谢紊乱。继发性糖尿病的特点有：糖尿病的病情多为轻中度，血糖极高者少见。通过生长激素对患者的食物摄入量、体重、电解质、消瘦和体力活动的影响，可以改变病情。糖尿病酮症酸中毒和糖尿病高渗性昏迷少见。患者死亡主要是因为肢端肥大症，而不是继发性糖尿病和糖尿病并发症。GH分泌瘤能明显改善或消除tr后复杂的糖代谢紊乱

高血压患者的高血压一般较轻，并发症较少，药物疗效较好。其机制不明，可能与以下因素有关：水钠潴留、血管对血管紧张素反应性增加等。生长激素分泌肿瘤治疗后，高血压可得到缓解，但只有少数患者能恢复正常。

冠状动脉粥样硬化肢端肥大症患者易发生动脉粥样硬化过早、心律失常、心绞痛和心肌梗死。

无高血压和动脉粥样硬化的患者可出现心脏肥大和左心室功能不全。因此提出了一种特异的肢端肥大症心肌病，其特征是无高血压和动脉粥样硬化的患者出现心室肥厚扩张、心肌细胞肥大、间质纤维化和心室射血分数降低。由于窦房结和房室结的退行性改变，患者可能会突然死亡。当心力衰竭发生时，常规治疗效果不佳，治疗时应降低GH水平。

(5)呼吸系统疾病这主要是由于呼吸道结构改变引起的功能障碍。患者上呼吸道黏膜增生，颌骨畸形，舌大，声带增大，固定在增生的喉骨上，导致声带孔狭窄，引起上呼吸道梗阻。轻者仅在检查肺功能时发现异常，重者可出现运动后声音嘶哑、呼吸困难，重者可出现睡眠呼吸暂停，患者多见于男性。患者可能白天嗜睡、打鼾和憋气，并可能出现严重危及生命的心律失常。

(6)神经肌肉系统患者常出现手脚感觉异常。35% ~ 50%的患者有正中神经压迫引起的腕管综合征，半数患者主诉耐力下降，表现为近端肌肉萎缩和无力。活检显示II型肌纤维萎缩，I型肌纤维增生，或只有一种。手术后大部分症状可以得到改善。

(7)肿瘤的发生机制可能与生长激素和IGF刺激细胞增殖有关。患有这种疾病的患者恶性肿瘤的发病率增加。大部分是胃肠道肿瘤。回顾性研究表明，结肠息肉和腺癌与肢端肥大症关系最为密切。所以凡是50岁以上，病程10年以上，赘生物3个以上的，都要早期检查治疗。

(8)垂体卒中是垂体瘤的急性出血或梗死坏死，是危及生命的急症。由于垂体GH分泌瘤多为大腺瘤，生长迅速，易发生卒中。它可以自动发生，也可以被诱导。常见的诱因是脑垂体的放射性。

在急性期因垂体瘤迅速增大，产生压迫症状，剧烈头痛、呕吐、视野缺损，瘤内容物或血液进入蛛网膜下腔引起脑膜刺激征，急性肾上腺皮质功能不全等。如果垂体瘤完全破坏，患者的GH过度分泌可停止，此后可出现垂体功能减退表现，应予靶腺激素补充如果为垂体瘤部分破坏，GH分泌亢进状态会有所缓解，但亦应按时随诊，必要时仍须进行手术或放射治疗。

2)由肿瘤压迫引起的症状压迫症状与肿瘤的大小有关。

(1)头痛是局部压迫症状中最突出的，约半数病人早期由于肿瘤压迫鞍隔、硬脑膜或附近的大血管而致眼后部、额部或颞部头痛，晚期肿瘤伸向后上方，累及第Ⅲ脑室和室间孔，影响脑脊液循环而致颅压升高，可有全头痛，并伴有恶心、呕吐、视乳头水肿等。

(2)视功能障碍由于垂体肿瘤对视纤维的直接压迫或对其血管的压迫，可导致视功能的障碍。可由视物模糊逐渐发展到视力减退，甚至失明。检查可见：①视野缺损，常见为双眼颞侧偏盲(视交叉中心受压)②眼底改变，视乳头色浅或苍白，即单纯视神经萎缩③动眼神经麻痹少见，当垂体瘤增大扩展至海绵窦累及第Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ颅神经时，可出现复视、斜视等。

3)垂体前叶功能减退是垂体腺瘤压迫正常垂体组织所致。其临床表现各异，一般受影响的首先为性腺，甲状腺和肾上腺皮质功能减退的较少。

2.常见临床表现患者早期功能亢进，合成代谢增加，最终功能衰竭。

1)巨人症单纯的巨人症罕见，常有继发肢端肥大症，可分为两期。

(1)早期形成期常始于初生幼婴，至10岁时已有成人高大，全身成正常比例异常高大，且较魁梧，身高体重均明显超过同龄人，最终身高在2米以上。代谢旺盛，肌肉发达，性器官发育较早，性欲强烈。

(2)晚期衰退期患者生长至高峰后，逐渐衰弱，精神不振，四肢无力，肌肉松弛，性欲减退，外生殖器萎缩，智力减弱，抵抗力低。此期历时约4～5年，病者多夭折，平均寿限仅20岁。

2)肢端肥大症病程缓慢进展，可长达20年以上，临床亦分为两期。

(1)形成期此期病程较长，可在5～10年以上。

患者首先发现鞋号逐渐增加，手脚变得宽厚，随后出现典型面容，头皮脸皮增厚，额多皱褶，口唇增厚，耳鼻长大，舌大而厚，音调低沉。继而发生头部骨骼增生，眉弓突出，颧骨高，下颌大而向前突出，以至反咬颌，脸变长，牙齿稀疏，容貌渐趋丑陋。脊椎骨增宽，伴骨质疏松，腰椎前凸引起腰背痛。患者可有糖代谢异常、高血压和内脏肥大、呼吸系统疾患、神经肌肉表现以及肿瘤压迫症状。

查体可见血压增高，心脏增大，动脉硬化，肝脾增大，甲状腺呈弥漫或结节性肿大。

(2)衰退期病程发展至高峰后，渐有精神萎靡、易疲劳、健忘、以及精神变态，暴躁，易怒，抵抗力低。有垂体前叶功能减退症群，视功能障碍者占半数，并可有下丘脑受压后出现嗜睡、肥胖、尿崩症等表现。易并发糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭和感染等。

(二)检查

1.必要检查

1)常规生化检查由于GH引起肾脏对磷重吸收增多，血磷水平升高，血钙正常同时GH有诱导胰岛素抵抗作用。可表现糖耐量异常，游离脂肪酸偏高。

2)血清GH水平的放射免疫测定正常血清GH基值一般在休息空腹时为1～5μg/L，血清生长激素水平基础值超过10μg/L，有助诊断。但由于GH呈波动性分泌，且受其他因素影响，峰值可达2～40μg/L，谷值可10mm，x线可较清楚的显示蝶鞍增大及骨质结构变化。

(2)其他X线表现颅骨板增粗增厚，骨质稀疏，下颌增长，指骨端及软组织增生变大，指(趾)端呈丛毛状，长骨多骨疣。巨人症因常伴有性腺功能低下，骨龄延迟。

2)CT诊断通过冠状扫描和矢状重建图像确定肿瘤的扩展范围，了解鞍底骨质结构改变，对手术方式的选择有指导意义。

早期可发现蝶鞍扩大，鞍内可见等密度或稍高密度占位病变，内可见低密度区，双鞍底和鞍背变直，肿瘤部分突出入鞍上池，中晚期可见肿瘤向鞍上扩展，向上压迫第三脑室和侧脑室前角，向下造成鞍底骨质破坏，向后可占据脑干周围池。

3)MRI诊断与CT相比，MRI组织分辨率高，显示垂体瘤的周边关系及对微腺瘤显示更清楚等优势。

4)其他激素水平的测定

(1)GHRH测定正常人应<1ng/mL，若发现水平升高，应考虑有无异位生长激素及CRH瘤。

(2)PRL测定血PRL水平升高表明肿瘤分泌PRL或压迫垂体柄，有助于对肿瘤性质的了解及手术后治疗。

(3)检查有无甲状腺功能亢进肢端肥大症患者常有多发结节性甲状腺肿。应警惕有无甲状腺功能亢进。

(4)测定垂体鞍腺激素如测定性激素水平有助于了解肿瘤压迫程度。

(三)鉴别诊断

1.巨人症

1)体质性巨人与遗传有一定关系，家族性均匀高大，非病态，GH分泌正常。

2)性腺功能减退性巨人症性腺激素不足，青春期前发生者，骨骼愈合延迟，骨骼过度生长，身材高瘦，四肢相对较长，下部量大于上部量，指间距大于身高。性腺发育不全，第二性征缺如。可因下丘脑疾病引起，最常见为颅咽管瘤，可伴尿崩症。

3)青春期提前性腺发育早，第二性征较早出现，身高迅速生长，但成年后身高正常，性腺无异常。

2.肢端肥大症

1)厚皮性骨膜病以手足、颜面及颈部皮肤厚而多皱纹为特征，胫骨及桡骨等远端骨膜增厚引起踝部及腕关节显著增大，无生长激素过多，垂体正常。

2)异位GH分泌瘤和GHRH瘤

治疗

治疗目的为：①消除肿块的压迫②使GH分泌恢复正常③预防肿瘤再生长。

1.药物治疗现已知有两类下丘脑激素可抑制垂体GH瘤细胞分泌GH，即多巴胺和生长抑素。

1)多巴胺能激动剂正常人应用多巴胺能激动剂可抑制生长抑素的分泌，因而刺激GH的分泌。而GH瘤细胞上除GHRH受体外还有PRL受体，因此多巴胺能激动剂可抑制PRL分泌而抑制肢端肥大症者GH分泌。常用药为溴隐亭，又名2-溴-α-麦角隐亭，基本结构是麦角酸。本品为黄白色结晶粉末，不溶于水。它可使部分病人GH瘤缩小，但停药后易复发，故常须辅以手术治疗。需较大剂量，从小剂量开始，1.25mg睡前或进餐时服药，隔3～7日后增加1.25～2.5mg渐达需要量15mg左右，有时需60～80mg/d，一般15mg以上分2～3次服，约2周起效，2月显效。副作用有恶心、呕吐、便秘、头晕低血压等。

2)生长抑素类似物下丘脑生长抑素的作用是抑制垂体GH细胞释放GH。目前生长抑素类药物有以下三种：

(1)天然生长抑素半衰期3min，不适宜长期治疗。

(2)八肽生长抑素激动剂奥曲肽(Octreotide)，此药皮下注射后半衰期120min，可抑制GH释放8h，且无停药反跳现象。常用剂量为100U，2～3次/d，最高可达1500U，6个月见效，大多数病人GH水平下降，症状改善。副作用为恶心、呕吐、腹泻，坚持治疗不良反应可消失。

(3)缓释的生长抑素激动剂兰瑞肽(Lanreotide)，动物试验表明它对GH有更高的选择性抑制作用，每月只需注射2次，其缓释载体可被充分吸收。6个月见效，副作用为一过性局部疼痛、红肿、胆结石等。其临床安全有待进一步观察。

3)其他药物赛庚啶为5-羟色胺受体拮抗剂可降低生长激素水平，但长期疗效有待观察。

2.放射治疗生长激素瘤对放射线敏感。放射治疗适用于：①年老体弱，不宜手术治疗且瘤体小而生长激素升高不明显者②肿瘤未切除干净，生长激素仍较高。有三种方式：

1)外照射用60钴或直线加速器，照射剂量45～50Gy，每周5次，每次1.8～2.0Gy，据统计，低于40Gy，疗效极差，剂量大于50Gy则合并症增多。治疗两年后始有GH水平明显下降，8年达最佳疗效。副作用为：①局部脱发，可再生②垂体功能减退。

2)α粒子束放射治疗质子束易于聚焦，可对垂体瘤进行大剂量照射，使GH水平下降更快。垂体功能减退症的发生与其它类似。有鞍外扩展的肿瘤禁忌此方法。

3)90Y(90钇)丸植入治疗埋藏于蝶鞍，可较快地使GH水平下降，3～6个月GH降低75\%，5～10年结果与其他相似，可有垂体功能减退及脑脊液鼻漏发生。

3.手术治疗

经蝶窦显微外科手术切除垂体生长激素腺瘤，能迅速有效的降低血GH水平，达到缓解病情或生物学治愈的目的，为治疗首选。

禁忌证为：①年老体弱伴其他疾病不宜手术者②严重蝶窦感染。手术后血GH基础值小于5μg/L为生物学治愈，大于10μg/L说明病情仍活动。微腺瘤和非侵蚀性大腺瘤疗效好对大腺瘤及有鞍外发展者主张术前先用溴隐停以减小肿瘤体积和抑制GH水平以取得较好疗效。

预后

由于垂体GH分泌瘤患者病程发展较慢，因此就诊时半数人病程在5年以上，最长者可达20余年，且合并有激素水平增高及肿瘤压迫症状。患者逐渐从早期的形成期过渡到衰退期，各器官功能减退症状出现，因此应早期发现，早期治疗，经手术及放射治疗疗效欠佳者，应长期药物维持治疗，使GH保持在正常水平。

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